Добре дошли

BOREAS е рандомизирано, открито клинично изпитване Фаза 3, което ще оценява ефикасността и безопасността на navtemadlin (KRT-232) спрямо най-добрата налична терапия (BАТ) за лечение на първична или вторична миелофиброза (MF) при пациенти, които имат рецидив или са рефрактерни на лечение с инхибитор на Янус киназата (JAK). В това изпитване ще се включат 282 пациенти в глобален мащаб.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) е мощен, селективен, перорално наличен инхибитор на murine double minute 2 (MDM2).1,2 MDM2 е ключов негативен регулатор на туморния супресорен протеин p53, известен и като „Пазачът на генома“. MDM2 е извънредно експресиран в CD34+ миелоидни клетки на пациенти с MF и повишени нива на MDM2 могат да намалят активността на p53, водейки до пролиферация на CD34+ ракови клетки. Инхибирането на протеина MDM2 възстановява функцията на p53, което води до апоптоза на злокачествените CD34+ ракови клетки. 3-5
В едно изпитване Фаза 2 за доказване на концепцията navtemadlin (KRT-232) е демонстрирал обещаваща активност при пациенти с MF, които имат рецидив или са рефрактерни на лечение с JAK инхибитор. Шестнадесет процента от пациентите са постигнали най-добро намаляване на обема на слезката с ≥35%, а 30% от пациентите са постигнали най-добро намаляване на общия резултат за симптоми ≥50%. В допълнение, пациентите с MF са имали медиана на намаление от 88% на броя на CD34+ клетките в периферната им кръв след 24 седмици терапия с navtemadlin (KRT-232).6
По време на изпитването Фаза 2 не се е изисквал период на изчистване от JAK инхибитора, което може да е намалило съобщаваните намаления на обема на слезката при пациенти с MF. Имало е превъзходство в отговорите по отношение на слезката при пациенти, които са били без руксолитиниб (лечение с JAK инхибитор) преди ЯМР/КТ сканирането на изходно ниво спрямо тези, които са оставени на терапия с руксолитиниб към момента на сканирането на изходно ниво (най-добро намаление на обема на слезката ≥35%: 29% спрямо 0%)6
Navtemadlin (KRT-232) е демонстрирал поносим профил на безопасност, който е включвал профилактика на гадене и повръщане.6

За повече информация относно navtemadlin (KRT-232), моля www.kartosthera.com/science.

Общ преглед на изпитването BOREAS

Моля, кликнете, за да увеличите илюстрацията.

BOREAS е глобално, многоцентрово, рандомизирано, контролирано, открито изпитване Фаза 3, което е проектирано да оцени ефикасността и безопасността на navtemadlin (KRT-232) спрямо най-добрата налична терапия (BAT) за лечение на първична и вторична миелофиброза (MF) при пациенти, които имат рецидив или са рефрактерни на лечение с JAK инхибитор
Пациентите ще бъдат рандомизирани 2:1 за лечение с navtemadlin (KRT-232) или с BAT. BAT ще се определи от лекуващия лекар. Всички пациенти ще се лекуват до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието.
Първична крайна точка
Процентът пациенти, постигащи отговор по отношение на обема на слезката ≥ 35% в Седмица 24 от сканиране с ЯМР/КТ (преглед на централно ниво).
Вторични крайни точки
  • Процентът пациенти с намаление ≥ 50% на общия резултат за симптоми (MFSAF в4.0) в Седмица 24
  • Обща преживяемост
  • Преживяемост без прогресия
  • Най-добър общ отговор по отношение на слезката
  • Продължителност на отговор по отношение на обема на слезката ≥ 35%
  • Процентът пациенти, които са независими от трансфузия на еритроцити в Седмица 24
**Съобщаване на нежелани събития
Ако смятате, че Вашият пациент може да е имал нежелано събитие по време на участието в изпитване, което включва navtemadlin (KRT-232), моля, съобщете незабавно за инцидента, като следвате процедурата, посочена в протокола на изпитването.

Избрани критерии за пригодност

Критерии за включване
  • Възрастни пациенти на възраст ≥ 18 години
  • Потвърдена диагноза първична миелофиброза или миелофиброза след полицитемия вера/след есенциална тромбоцитемия, в съответствие с изискванията на Световната Здравна Организация (СЗО) от 2016 г.
  • Висок риск, междинен-2 риск или междинен-1 риск, дефиниран по Динамичната международна прогностична система (DIPSS)
  • Пациенти с див тип p53
  • С рецидив или рефрактерни на предходно лечение с одобрен JAK инхибитор
  • Функционален статус по ECOG 0 до 2
Критерии за изключване
  • Предхождаща спленектомия
  • Участие в интервенционално клинично изпитване в рамките на 28 дни преди рандомизация
  • Облъчване на слезката в рамките на 3 месеца преди рандомизация
  • Анамнеза за голям кръвоизлив или интракраниален кръвоизлив в рамките на 6 месеца преди рандомизация
  • Анамнеза за инсулт, обратим исхемичен неврологичен дефект или преходна исхемична атака в рамките на 6 месеца преди рандомизация
  • Предходна терапия с MDM2 инхибитор или терапия, насочена към p53
  • Предхождаща алогенна трансплантация на стволови клетки или планове за такава
  • Анамнеза за голяма органна трансплантация
  • Удължаване на QTc степен 2 или по-висока степен (> 480 милисекунди според критериите на NCI-CTCAE, версия 5.0)

Моля, проверете clinicaltrials.gov за повече информация.

Локации за изпитването

Изпитването BOREAS ще се проведе в приблизително 140 онкологични центъра в най-малко 20 страни. Моля, използвайте интерактивната карта по-долу, за да намерите онкологичен център близо до Вас, където се набират пациенти за това изпитване.

    Членове на управителната комисия

    Посочените тук лекари са членове на управителната комисия на BOREAS, които са отговорни за управление и надзор за изпитването.

    Справки

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.