Vítejte

BOREAS je randomizované nezaslepené klinické hodnocení fáze 3, které bude hodnotit účinnost a bezpečnost přípravku navtemadlin (KRT-232) ve srovnání s nejlepší dostupnou terapií (best available therapy, BAT) pro léčbu primární nebo sekundární myelofibrózy (MF) u pacientů relabujících nebo refrakterních k léčbě inhibitorem Janus kinázy (JAK). Tohoto klinického hodnocení se zúčastní 282 pacientů na celém světě.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) je silný, selektivní inhibitor MDM2 (murine double minute 2) dostupný v perorální formě.1,2 MDM2 je klíčový negativní regulátor tumor supresorového proteinu p53, také známého jako "strážce genomu". MDM2 je nadměrně expresován v myeloidních buňkách CD34+ pacientů s MF a zvýšená hladina MDM2 může snížit aktivitu p53, která způsobuje proliferaci rakovinných buněk CD34+. Inhibice proteinu MDM2 obnovuje funkci p53 a způsobuje apoptózu zhoubných rakovinných buněk CD34+.3-5
Ve studii fáze 2 pro ověření konceptu prokázal přípravek navtemadlin (KRT-232) slibnou aktivitu u pacientů s MF relabujících nebo refrakterních k léčbě inhibitorem JAK. Šestnáct procent pacientů dosáhlo nejlepší redukce objemu sleziny ≥ 35 % a 30 % pacientů dosáhlo nejlepší redukce skóre celkových příznaků ≥ 50 %. Pacienti s MF dále dosáhli střední redukce 88 % v buňkách CD34+ v periferní krvi po 24 ýdnech léčby přípravkem navtemadlin (KRT-232).6
Během studie fáze 2 nebylo vyžadováno vymývací období inhibitoru JAK, což by mohlo snížit hlášené redukce objemu sleziny u pacientů s MF. Odpověď sleziny byla nejlepší u pacientů, kteří neužívali ruxolitinib (léčbu inhibitorem JAK) před počátečním vyšetřením MRI/CT oproti těm, kteří stále užívali ruxolitinib v době počátečního vyšetření (nejlepší redukce objemu sleziny ≥ 35 %: 29 % vs 0 %).6
Přípravek navtemadlin (KRT-232) prokázal přijatelný bezpečnostní profil, který zahrnoval profylaxi nevolnosti a zvracení.6

Více informací o přípravku navtemadlin (KRT-232) najdete na www.kartosthera.com/science.

Přehled klinického hodnocení BOREAS

Kliknutím zvětšíte obrázek.

BOREAS je globální, multicentrické, randomizované, kontrolované, nezaslepené klinické hodnocení fáze 3, které bude hodnotit účinnost a bezpečnost přípravku navtemadlin (KRT-232) ve srovnání s nejlepší dostupnou terapií (BAT) pro léčbu primární a sekundární myelofibrózy u pacientů relabujících nebo refrakterních k léčbě inhibitorem JAK.
Pacienti budou randomizováni 2:1 do navtemadlin (KRT-232) nebo BAT. BAT určí ošetřující lékař. Všichni pacienti budou léčeni do okamžiku progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, smrti nebo odvolání souhlasu.
Primární cílový bod
Poměr pacientů, kteří dosáhli odpověď objemu sleziny ≥ 35 % v týdnu 24 podle skenu MRI/CT (centrální kontrola).
Sekundární cílové body
  • Poměr pacientů s ≥ 50 % redukcí skóre celkových příznaků (MFSAF v4.0) v týdnu 24
  • Celkové přežití
  • Přežití bez progrese
  • Nejlepší celková odpověď sleziny
  • Trvání odpovědi objemu sleziny ≥ 35 %
  • Poměr pacientů nezávislých na transfuzi červených
Hlášení nežádoucích příhod
Pokud se domníváte, že Váš pacient utrpěl nežádoucí příhodu během účasti ve studii, která zahrnuje přípravek navtemadlin (KRT-232), okamžitě prosím nahlaste událost podle postupu uvedeného ve studijním protokolu.

Vybraná kritéria způsobilosti

Kritéria pro zařazení
  • Dospělí ve věku 18 let a starší
  • Potvrzená diagnóza primární myelofibrózy nebo myelofibrózy po onemocnění polycythemia vera / esenciální trombocytémie podle Světové zdravotnické organizace (World Health Organization, WHO) 2016
  • Vysoké riziko, střední riziko 2 nebo střední riziko 1 podle definice Dynamického mezinárodního prognostického systému (Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
  • Pacienti s p53 divokého typu
  • Relabující nebo refrakterní k předchozí léčbě schváleným inhibitorem JAK
  • Výkonnostní stav ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Východní kooperativní onkologická skupina) 0 až 2
Kritéria pro vyřazení
  • Předchozí splenektomie
  • Účast v intervenčním klinickém hodnocení během 28 dní před randomizací
  • Ozařování sleziny během 3 měsíců před randomizací
  • Anamnéza vážného krvácení nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před randomizací
  • Anamnéza mozkové mrtvice, reverzibilního ischemického neurologického defektu nebo přechodného ischemického záchvatu během 6 měsíců před randomizací
  • Předchozí terapie MDM2 inhibitorem nebo terapie cílená na p53
  • Předchozí allogenní transplantace kmenových buněk nebo plánovaná allogenní transplantace kmenových buněk
  • Anamnéza transplantace důležitého orgánu
  • Prodloužení QTc 2. nebo vyššího stupně (> 480 milisekund podle kritérií NCI-CTCAE (National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Národní onkologický ústav, Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky), verze 5.0)

Navštivte prosím  clinicaltrials.gov kde najdete více informací.

Místa klinického hodnocení

Klinické hodnocení BOREAS bude probíhat přibližně ve 140 onkologických centrech nejméně ve 20 zemích. Použijte prosím níže uvedenou interaktivní mapu a najděte nejbližší onkologické centrum, kde probíhá nábor pacientů do tohoto klinického hodnocení.

    Členové řídícího výboru

    Zde uvedení lékaři jsou členy Řídícího výboru klinického hodnocení BOREAS, kteří poskytují vedení a dohled nad klinickým hodnocením.

    Literatura

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.