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BOREAS ist eine randomisierte, offene klinische Studie der Phase 3 zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von navtemadlin (KRT-232) im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (best available therapy, BAT) für die Behandlung primärer bzw. sekundärer Myelofibrose (MF) bei Patienten, die rezidiviert oder refraktär gegenüber einer Behandlung mit Januskinase(JAK)-Inhibitoren sind. An dieser Studie nehmen weltweit 282 Patienten teil.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) ist ein potenter, selektiver, oral verfügbarer Inhibitor des Murine Double Minute 2(MDM2)-Gens.1,2 MDM2 ist ein wichtiger negativer Regulator des Tumorsuppressorproteins p53 und wird auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet. MDM2 wird in myeloischen CD34+ Zellen von MF-Patienten überexprimiert, und erhöhte MDM2-Spiegel können die p53-Aktivität reduzieren, was zur Proliferation von CD34+ Krebszellen führt. Die Hemmung des MDM2-Proteins stellt die p53-Funktion wieder her und führt zur Apoptose bösartiger CD34+ Krebszellen.3-5
In einer Proof-of-Concept-Studie der Phase 2 zeigte navtemadlin (KRT-232) vielversprechende Aktivität bei Patienten mit MF, die rezidiviert oder refraktär gegenüber einer Behandlung mit JAK-Inhibitoren sind. Sechzehn Prozent der Patienten erreichten eine Bestreduktion des Milzvolumens von ≥ 35 %, und 30 % der Patienten erreichten eine Bestreduktion des Total Symptom Score von ≥ 50 %. Darüber hinaus zeigte sich bei MF-Patienten nach 24 Wochen Therapie mit navtemadlin (KRT-232) eine mediane Reduktion der CD34+ Zellen im peripheren Blut um 88 %.6
In der Phase-2-Studie war keine Auswaschphase des JAK-Inhibitors erforderlich, was zur Reduzierung der berichteten Verringerung des Milzvolumens bei MF-Patienten geführt haben könnte. Die Milz sprach bei Patienten, die vor der MRT/CT-Untersuchung der Ausgangssituation keine Ruxolitinib-Behandlung (JAK-Inhibitor) mehr erhielten, besser an als bei Patienten, die zum Untersuchungszeitpunkt noch mit Ruxolitinib behandelt wurden (Bestreduktion des Milzvolumens ≥ 35 %: 29 % im Vgl. zu 0 %).6
Navtemadlin (KRT-232) zeigte ein tolerierbares Sicherheitsprofil, das die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen einschloss.6

Weitere Informationen zu navtemadlin (KRT-232) finden Sie unter www.kartosthera.com/science.

Übersicht über die BOREAS-Studie

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BOREAS ist eine globale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Studie der Phase 3, die die Wirksamkeit und Sicherheit von navtemadlin (KRT-232) im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (best available therapy, BAT) für die Behandlung primärer und sekundärer Myelofibrose bei Patienten untersuchen soll, die einen Rückfall erlitten haben oder refraktär gegenüber einer Behandlung mit JAK-Inhibitoren sind.
Patients werden 2:1 auf navtemadlin (KRT-232) oder BAT randomisiert. Die BAT wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Alle Patienten werden bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität, Tod oder Widerruf der Einwilligung behandelt.
Primärer Endpunkt
Der Anteil der Patienten, die ein Ansprechen des Milzvolumens ≥ 35 % in Woche 24 durch MRT/CT-Scan erreichen (zentrale Überprüfung).
Sekundäre Endpunkte
  • Der Anteil der Patienten mit ≥ 50 % Reduktion des Total Symptom Score (MFSAF v4.0) in Woche 24
  • Gesamtüberleben
  • Progressionsfreies Überleben
  • Bestes Gesamtansprechen der Milz
  • Dauer des Milzvolumenansprechens ≥ 35 %
  • Anteil der Patienten, die in Woche 24 unabhängig von Erythrozytentransfusionen sind
Meldung unerwünschter Ereignisse
Wenn Sie glauben, dass bei Ihrem Patienten während der Teilnahme an einer Studie mit navtemadlin (KRT-232) ein unerwünschtes Ereignis aufgetreten sein könnte, melden Sie den Vorfall bitte sofort gemäß der im Studienprotokoll beschriebenen Verfahrensweise.

Ausgewählte Eignungskriterien

Einschlusskriterien
  • Erwachsene ≥ 18 Jahre
  • Bestätigte Diagnose einer primären Myelofibrose oder Post-Polycythemia vera/post-essentielle Thrombozythämie-Myelofibrose gemäß Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016
  • Hohes Risiko, Intermediärrisiko 2 oder oder Intermediärrisiko 1 gemäß Definition durch das Dynamic International Prognostic System (DIPSS)
  • Patienten mit Wildtyp p53
  • Rezidiv oder refraktär gegenüber einer vorherigen Behandlung mit einem zugelassenen JAK-Inhibitor
  • ECOG-Index 0 bis 2
Ausschlusskriterien
  • Frühere Splenektomien
  • Teilnahme an einer intervenierenden klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierungn
  • Milzbestrahlung innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierungn
  • Vorgeschichte einer größeren Blutung oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierungn
  • Vorgeschichte eines Schlaganfalls, reversiblen ischämischen neurologischen Defekts oder einer transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierungn
  • Frühere MDM2-Inhibitor-Therapie oder p53-gerichtete Therapien
  • Frühere allogene Stammzelltransplantation oder Planung einer allogenen Stammzelltransplantationn
  • Vorgeschichte einer größeren Organtransplantationn
  • QTc-Verlängerung Grad 2 oder höher (> 480 Millisekunden gemäß NCI-CTCAE-Kriterien, Version 5.0)

Weitere Informationen unter  clinicaltrials.gov

Studienorte

Die BOREAS-Studie wird in etwa 140 Onkologiezentren in mindestens 20 Ländern durchgeführt. Mit der interaktiven Karte sehen Sie Onkologiezentren in Ihrer Nähe, in denen Patienten an dieser Studie teilnehmen.

    Mitglieder des Studienausschusses

    Die hier abgebildeten Ärzte sind Mitglieder des BOREAS Trial Steering Committee, das die Studie leitet und überwacht.

    Referenzen

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.