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BOREAS es un ensayo clínico de fase III, aleatorizado y abierto, que evaluará la eficacia y seguridad de navtemadlin (KRT-232) frente al mejor tratamiento disponible (MTP) para la mielofibrosis (MF) primaria o secundaria en pacientes con recaída o resistentes al tratamiento con inhibidores de la cinasa Janus (JAK). Este ensayo inscribirá a 282 pacientes en todo el mundo.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) es un inhibidor potente, selectivo y disponible por vía oral del doble minuto murino 2 (murine double minute 2, MDM2).1,2 MDM2 es un regulador negativo clave de la proteína supresora de tumores p53, también conocida como "El guardián del genoma". MDM2 se sobreexpresa en células mieloides CD34+ de pacientes con MF y los niveles elevados de MDM2 pueden reducir la actividad de p53 provocando la proliferación de células cancerosas CD34+. La inhibición de la proteína MDM2 restaura la función de p53, lo que da como resultado la apoptosis de las células cancerosas CD34+ malignas.3-5
En un estudio de fase II de prueba de concepto, navtemadlin (KRT-232) mostró una actividad prometedora en pacientes con MF que recaen o son resistentes al tratamiento con inhibidores de la JAK. El 16 % de los pacientes logró una mejor reducción en el volumen del bazo de ≥35 % y el 30 % de los pacientes logró una mejor reducción en la puntuación total de síntomas de ≥50 %. Además, los pacientes con MF experimentaron una mediana de reducción del 88 % en sus células CD34+ de sangre periférica después de 24 semanas de tratamiento con navtemadlin (KRT-232).6
Durante el estudio de fase II, no se requirió un período de reposo farmacológico del inhibidor de la JAK, lo que pudo haber disminuido las reducciones en el volumen del bazo informadas en pacientes con MF. Se observó que las respuestas del bazo eran superiores en los pacientes que no estaban recibiendo ruxolitinib (tratamiento con inhibidor de la JAK) antes de su resonancia magnética/tomografía computarizada inicial en comparación con los que seguían recibiendo tratamiento con ruxolitinib en el momento de la exploración inicial (mejor reducción del volumen del bazo ≥35 %: 29 % frente a 0 %).6
Navtemadlin (KRT-232) demostró un perfil de seguridad tolerable que incluía profilaxis para náuseas y vómitos.6

Para obtener más información sobre navtemadlin (KRT-232), visite www.kartosthera.com/science.

Descripción general del ensayo BOREAS

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BOREAS es un estudio global, multicéntrico, de fase III, aleatorizado, controlado y abierto que está diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de navtemadlin (KRT-232) frente al mejor tratamiento disponible (MTD) para el tratamiento de la mielofibrosis primaria y secundaria en pacientes que recaen o son resistentes al tratamiento con inhibidores de la JAK.
Los pacientes serán aleatorizados 2:1 a navtemadlin (KRT-232) o MTD. El médico a cargo del tratamiento determinará el MTD. Todos los pacientes serán tratados hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o retirada del consentimiento.
Criterio de valoración principal
La proporción de pacientes que lograron una respuesta de volumen del bazo ≥35 % en la semana 24 mediante resonancia magnética/tomografía computarizada (revisión central).
Criterios de valoración secundarios
  • La proporción de pacientes con una reducción ≥50 % en la puntuación total de síntomas (MFSAF v4.0) en la semana 24
  • Supervivencia promedio
  • Supervivencia sin progresión
  • Mejor respuesta general del bazo
  • Duración de la respuesta de volumen del bazo ≥35 %
  • La proporción de pacientes que tienen independencia de transfusión de glóbulos rojos en la semana 24
Notificación de acontecimientos adversos
Si cree que su paciente puede haber experimentado un acontecimiento adverso mientras participaba en un estudio que incluye navtemadlin (KRT-232), informe inmediatamente el incidente siguiendo el procedimiento descrito en el protocolo del estudio.

Criterios de elegibilidad seleccionados

Criterios de inclusión
  • Adultos ≥ 18 años
  • Diagnóstico confirmado de mielofibrosis primaria o mielofibrosis post-policitemia verdadera/post-trombocitemia esencial de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) 2016
  • Riesgo alto, riesgo intermedio-2 o riesgo intermedio-1, definido por el Sistema de pronóstico internacional dinámico (Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
  • Pacientes con p53 de tipo natural
  • Recaída o resistente al tratamiento previo con un inhibidor de la JAK aprobado
  • Estado funcional del ECOG de 0 a 2
Criterios de exclusión
  • Esplenectomía previa
  • Participación en un ensayo clínico intervencionista dentro de los 28 días previos a la aleatorización
  • Irradiación esplénica dentro de los 3 meses previos a la aleatorización
  • Antecedentes de hemorragia mayor o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos a la aleatorización
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
  • Tratamiento previo con inhibidores de MDM2 o tratamiento dirigido a p53
  • Trasplante alogénico de células madre previo o planes de trasplante alogénico de células madre
  • Antecedentes de trasplante de órganos importantes
  • Prolongación del QTc de grado 2 o superior (>480 milisegundos según los criterios del NCI-CTCAE, versión 5.0)

Revise clinicaltrials.gov para obtener más información.

Ubicaciones del ensayo

El ensayo BOREAS se llevará a cabo en aproximadamente 140 centros de oncología en al menos 20 países. Utilice el mapa interactivo a continuación para ubicar un centro oncológico cerca de usted donde se inscriban pacientes para este ensayo.

    Los miembros del Comité Directivo

    Los médicos que se muestran aquí son miembros del Comité Directivo del ensayo BOREAS, que proporcionan orientación y supervisión para el ensayo.

    Referencias

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.