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L’étude clinique BOREAS de phase 3 réalisée en ouvert et randomisée est destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de navtemadlin (KRT-232) par rapport au meilleur traitement disponible (MTD) pour le traitement d’une myélofibrose (MF) primitive ou secondaire chez des patients ayant récidivé ou étant réfractaires à un traitement par un inhibiteur de Janus kinase (JAK). Cette étude inclura 282 patients à travers le monde.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) est un inhibiteur puissant, sélectif et disponible par voie orale, d’une protéine nommée « murine double minute 2 » (MDM2).1,2 MDM2 est un régulateur négatif essentiel de la protéine p53, suppresseur de tumeur, également nommée « gardien du génome ». La protéine MDM2 est surexprimée dans les cellules myéloïdes CD34+ des patients présentant une MF et l’augmentation des concentrations de MDM2 peut réduire l’activité de p53, entraînant la prolifération des cellules cancéreuses CD34+. L’inhibition de la protéine MDM2 restaure la fonction de p53, entraînant une apoptose des cellules cancéreuses malignes CD34+3-5
Dans une étude de preuve de concept de phase 2, navtemadlin (KRT-232) a montré une activité prometteuse chez des patients présentant une MF ayant récidivé ou étant réfractaire à un traitement par un inhibiteur de JAK. 16 % des patients ont atteint une meilleure réduction du volume de la rate ≥ 35 % et 30 % des patients ont atteint une meilleure réduction du score symptomatique total ≥ 50 %. En outre, les patients présentant une MF ont présenté une réduction médiane de 88 % de leurs numérations de cellules CD34+ dans le sang périphérique après 24 semaines de traitement par navtemadlin (KRT-232)6.
Au cours de l’étude de phase 2, une période sans traitement par un inhibiteur de JAK n’était pas requise, car cela aurait pu diminuer les réductions de volume de la rate rapportées chez les patients présentant une MF. Les réponses au niveau de la rate se sont avérées supérieures chez les patients non traités par le ruxolitinib (inhibiteur de JAK) avant leur IRM/TDM initiale, par rapport à ceux qui sont restés sous ruxolitinib au moment de leur imagerie initiale (meilleure réduction du volume de la rate ≥35 % : 29 % vs 0 %)6
Navtemadlin (KRT-232) a montré un profil de sécurité d’emploi tolérable, qui a inclus une prophylaxie des nausées et vomissements6.

Pour des informations complémentaires sur navtemadlin (KRT-232), veuillez visiter le site www.kartosthera.com/science.

Aperçu de l’étude BOREAS

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L’étude BOREAS de phase 3 mondiale, réalisée en ouvert, contrôlée, randomisée et multicentrique est destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi de navtemadlin (KRT-232) par rapport au meilleur traitement disponible (MTD) pour le traitement d’une myélofibrose (MF) primitive ou secondaire chez des patients ayant récidivé ou étant réfractaires à un traitement par un inhibiteur de JAK.
Les patients seront randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir navtemadlin (KRT-232) ou le MTD. Le MTD sera déterminé par le médecin traitant. Tous les patients seront traités jusqu’à une progression de la maladie, une toxicité inacceptable, le décès ou le retrait du consentement.
Critère d’évaluation principal
Proportion de patients atteignant une réponse du volume de la rate ≥ 35 % à la Semaine 24 déterminée par IRM/TDM (examen centralisé).
Critères d’évaluation secondaires
  • Proportion de patients présentant une réduction ≥ 50 % du score symptomatique total (MFSAF v4.0) à la Semaine 24
  • Survie globale
  • Survie sans progression
  • Meilleure réponse globale de la rate
  • Durée de la réponse du volume de la rate ≥ 35 %
  • Proportion de patients présentant une indépendance vis-à-vis des transfusions de globules rouges à la Semaine 24
Signalement des événements indésirables
Si votre patient pense avoir présenté un événement indésirable pendant sa participation à une étude portant sur navtemadlin (KRT-232), veuillez immédiatement signaler l’incident conformément à la procédure indiquée dans le protocole de l’étude.

Critères d’éligibilité sélectionnés Critères d’inclusion

Critères d’inclusion
  • Adultes ≥ 18 ans
  • Diagnostic confirmé de myélofibrose primitive ou de myélofibrose consécutive à une polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez) ou consécutive à une thrombocytémie essentielle, conformément à la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) 2016
  • Risque élevé, risque intermédiaire 2 ou risque intermédiaire 1, défini par le Système pronostique international dynamique (Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
  • Patients présentant une protéine p53 de type sauvage
  • Récidivant ou réfractaire à un traitement antérieur avec un inhibiteur de JAK approuvé
  • Indices de performance ECOG de 0 à 2
Critères de non-inclusion
  • Splénectomie antérieure
  • Participation à une étude clinique interventionnelle dans les 28 jours précédant la randomisation
  • Antécédents d’hémorragie majeure ou d’hémorragie intracrânienne dans les six mois précédant la randomisation
  • Traitement antérieur par un inhibiteur de MDM2 ou dirigé sur p53
  • Greffe de cellules souches allogéniques antérieure ou projet de greffe de cellules souches allogéniques
  • Antécédents de transplantation d’un organe majeur
  • Allongement de l’intervalle QTc de grade 2 ou supérieur (> 480 millisecondes selon les critères NCI-CTCAE, version 5.0)

Veuillez visiter le site clinicaltrials.gov pour des informations complémentaires.

Localisations de l’étude

L’étude BOREAS sera menée dans environ 140 centres de lutte contre le cancer dans au moins 20 pays. Veuillez utiliser la carte interactive ci-dessous pour localiser un centre de lutte contre le cancer à proximité de chez vous, dans lequel des patients sont enrôlés dans cette étude.

    Membres du Comité directeur

    Les médecins dont les noms suivent sont membres du Comité directeur de l’étude BOREAS. Ils fournissent des directives et supervisent l’étude.

    References

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.