ברוכים הבאים

BOREAS הוא מחקר קליני אקראי, בעל תווית פתוחה בפאזה 3 אשר יעריך את היעילות והבטיחות של navtemadlin (KRT-232) בניגוד לטיפול הזמין הטוב ביותר (BAT) לטיפול במיאלופיברוזיס ראשונית או משנית (MF) עבור מטופלים אשר מצבם הדרדר או שאינם מגיבים לטיפול במעכבJanus kinase (JAK) . ניסוי זה יגייס 282 מטופלים ברחבי העולם.

Navtemadlin (KRT-232)

T-232 הוא מעכב חזק, סלקטיבי, פומי זמין של MDM2 .1,2MDM2 הוא מווסת שלילי מרכזי של חלבון מדכא הגידול p53, הידוע גם כ-“שומר הגנום”. ה-MDM2 מבוטא בצורה מופרזת בתאי מיאלואיד CD34+ של מטופלי MF ורמות גבוהות מדי של MDM2 יכולות להפחית את פעילות ה-p53 ולגרום לריבוי יתר של תאי סרטן מסוג CD34+. עיכוב חלבון ה-MDM2 משקם את פונקציית ה-p53 כאשר התוצאה היא אפופטוזיס של תאי סרטן מסוג CD34+.3-5
במחקר פאזה 2 לשם הוכחת הרעיון, navtemadlin (KRT-232) הראה פעילות מבטיחה עבור מטופלים עם MF אשר מצבם הדרדר או שאינם מגיבים לטיפול במעכב JAK. שישה עשר אחוזים מן המטופלים חוו הפחתה מיטבית של נפח טחול ≥35% ו-30% מן המטופלים השיגו הפחתה מיטבית של דירוג התסמינים הכללי ≥50%. בנוסף, מטופלי MF חוו הפחתה בינונית של 88% במספר תאי דם היקפיים מסוג CD34+ לאחר 24 שבועות של טיפול ב- 6
במהלך המחקר פאזה 2, לא הייתה נחוצה תקופה ללא טיפול במעכב JAK, דבר שעלול היה להקטין את הפחתות נפח הטחול המדווחות במטופלי MF. נמצא שתגובות הטחול היו גבוהות יותר עבור מטופלים אשר הפסיקו ליטול ruxolitinib (טיפול מעכב JAK) לפני סריקת MRI/CT של קו הבסיס שלהם בניגוד לאלו אשר המשיכו ליטול את טיפול ה-ruxolitinib בזמן סריקת קו הבסיס שלהם (הפחתה מיטבית של נפח טחול ≥35%: 29% בניגוד ל-0%).6
Navtemadlin (KRT-232) הדגים פרופיל בטיחות קביל אשר כלל טיפול מונע עבור בחילות והקאות.6
למידע נוסף אודות navtemadlin (KRT-232), אנא בקרו באתר www.kartosthera.com/science.

מבט כללי על ניסוי BOREAS

אנא לחצו על מנת להגדיל את התמונה.

BOREAS הוא מחקר קליני עולמי, רב-מרכזי, בחלוקה אקראית, מבוקר, בעל תווית פתוחה פאזה 3 אשר בנוי על מנת להעריך את היעילות והבטיחות של navtemadlin (KRT-232) בניגוד לטיפול הזמין הטוב ביותר (BAT) לטיפול במיאלופיברוזיס ראשונית ומשנית עבור מטופלים אשר מצבם הדרדר או שאינם מגיבים לטיפול במעכב (JAK).
המטופלים יוקצו באופן אקראי ביחס של 2:1 עבור navtemadlin (KRT-232) או הטיפול הזמין הטוב ביותר. הטיפול הזמין הטוב ביותר ייקבע על ידי הרופא המטפל. כל המטופלים יטופלו עד להתקדמות המחלה, לרעילות שאיננה מקובלת, למוות או להסרת הסכמה.
נקודת קצה ראשונית
יחס המטופלים המגיעים אל תגובת נפח טחול ≥ 35% בשבוע 24 באמצעות סריקת MRI/CT (סקירה מרכזית).
נקודות קצה משניות
  • יחס המטופלים עם הפחתה של ≥ 50% בדירוג התסמינים הכללי (MFSAF v4.0) בשבוע 24
  • הישרדות כללית
  • הישרדות ללא התקדמות המחלה
  • תגובת הטחול הכללית הטובה ביותר
  • משך תגובת נפח טחול ≥ 35%
  • יחס המטופלים שיש להם עצמאות עירוי RBC בשבוע 24
דיווח תופעות לוואי
אם אתם מאמינים שהמטופל חווה תופעות לוואי בעת השתתפותו במחקר הכולל navtemadlin (KRT-232), יש לדווח על כך מיד לפי ההליך המתואר בפרוטוקול המחקר.

קריטריוני התאמה נבחרים

קריטריוני הכללה
  • מבוגרים ≥ גיל 18
  • אבחנה מאושרת של מיאלופיברוזיס ראשונית או מיאלופיברוזיס פוסט-פוליציטמיה ורה/תרומבוציטוזיס פוסט-חיונית בהתאם לארגון הבריאות העולמי (WHO) 2016
  • בסיכון גבוה, סיכון סוג 2 בינוני או סיכון סוג 1 בינוני, כפי שמוגדרים על ידי מערכת הפרוגנוזה הבינלאומית הדינמית (DIPSS)
  • מטופלים עם p53 מסוג פראי
  • מטופלים שמצבם הדרדר או שאינם מגיבים למעכב JAK
  • סטטוס ביצועי ECOG של 0 עד 2
קריטריוני אי-הכללה
  • הסרת טחול לפני הטיפול
  • השתתפות בניסוי קליני התערבותי במהלך 28 ימים לפני ההקצאה האקראית
  • הקרנה טחולית במהלך 3 חודשים לפני ההקצאה האקראית
  • היסטוריה של דימום סביר או דימום מוחי במהלך 6 חודשים לפני ההקצאה האקראית
  • היסטוריה של שבץ, פגם נוירולוגי איסכמי הפיך או התקף איסכמי ארעי 6 חודשים לפני ההקצאה האקראית
  • טיפול מעכב MDM2 או טיפול מונחה p53 קודמים
  • השתלה קודמת של תאי גזע אלוגניים או תכניות לבצע השתלת תאי גזע אלוגניים
  • היסטוריה של השתלת איבר גדול
  • הארכת QTc ברמה 2 או גבוהה יותר (> 480 מילישניות לכל קריטריון NCI-CTCAE, גרסה 5.0)

נא לעיין באתר clinicaltrials.gov למידע נוסף.

מיקומי הניסוי

ניסוי ה-BOREAS יתנהל בכ-140 מרכזי סרטן ברחבי לפחות 20 מדינות. יש להשתמש במפה האינטראקטיבית למטה על מנת למקם מרכז סרטן בקרבתכם היכן שהמטופלים יגויסו לניסוי זה.

    חברי וועדת ההיגוי

    הרופאים המופיעים למטה הם חלק מוועדת ההיגוי של ניסוי BOREAS, המספקים הדרכה ומפקחים על הניסוי.

    הפניות

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.