Dobro došli

BOREAS je randomizirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze 3 za ocjenu djelotvornosti i sigurnosti lijeka KRT-232 u usporedbi s najboljom dostupnom terapijom (engl. Best Available Therapy, BAT) za liječenje primarne ili sekundarne mijelofibroze (MF) u bolesnika s relapsnom ili refraktornom bolesti nakon liječenja inhibitorom Janus kinaze (JAK). U ispitivanje će biti uključena 282 bolesnika diljem svijeta.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) je snažan, selektivni oralno raspoloživi inhibitor mišje dvostruke minute 2 (MDM2).1,2 MDM2 ključni je negativni regulator tumor-supresorskog proteina p53, poznatog i pod nazivom „čuvar genoma“. MDM2 se pretjerano izražava u mijelodinim stanicama CD34+ bolesnika s mijelofibrozom, a povišene razine proteina MDM2 mogu smanjiti djelovanje proteina p53, što dovodi do proliferacije CD34+ stanica raka. Inhibicija proteina MDM2 obnavlja funkciju proteina p53, što dovodi do apoptoze malignih CD34+ stanica raka.3-5
U ispitivanju faze 2 za provjeru inovativnog koncepta navtemadlin (KRT-232) je pokazao obećavajuće djelovanje u bolesnika s mijelofibrozom s relapsnom ili refraktornom bolesti nakon liječenja inhibitorom JAK-a. U šesnaest posto bolesnika došlo je do najboljeg smanjenja volumena slezene od ≥ 35 %, dok je 30 % bolesnika postiglo najbolje smanjenje u ukupnom zbroju simptoma (engl. Total Symptom Score) od ≥ 50 %. Medijan smanjenja CD34+ stanica u perifernoj krvi bolesnika s mijelofibrozom nakon 24 tjedna terapije lijekom navtemadlin (KRT-232) iznosio je 88 %.6
Tijekom ispitivanja faze 2 razdoblje ispiranja inhibitora JAK-a nije bilo potrebno, što je možda smanjilo prijavljena smanjenja volumena slezene u bolesnika s mijelofibrozom. Utvrđeno je da su reakcije slezene bile bolje u bolesnika koji su prestali primati ruksolitinib (liječenje inhibitorom JAK-a) prije početnih snimanja MR-om/CT-om u usporedbi s bolesnicima koji su nastavili primati terapiju rukslitinibom u vrijeme početnih snimanja (najbolje smanjenje volumena slezene ≥ 35 %: 29 % u usporedbi s 0 %).6
Navtemadlin (KRT-232) je pokazao podnošljiv sigurnosni profil koji je uključivao profilaksu za mučninu i povraćanje.6

Više informacija o lijeku navtemadlin (KRT-232) potražite na stranici www.kartosthera.com/science.

Pregled ispitivanja BOREAS

Kliknite za uvećanje slike.

BOREAS je globalno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano, otvoreno kliničko ispitivanje faze 3 za ocjenu djelotvornosti i sigurnosti lijeka navtemadlin (KRT-232) u usporedbi s najboljom dostupnom terapijom (engl. Best Available Therapy, BAT) za liječenje primarne i sekundarne mijelofibroze u bolesnika s relapsnom ili refraktornom bolesti nakon liječenja inhibitorom Janus kinaze (JAK).
Bolesnici će biti randomizirani u omjeru 2:1 za primanje lijeka navtemadlin (KRT-232) ili BAT-a. Liječnik koji provodi liječenje odredit će BAT. Svi će bolesnici primati liječenje do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka.
Mjera primarnog ishoda
Udio bolesnika koji postignu reakciju u volumenu slezene ≥ 35 % u 24. tjednu prema snimci MR-a/CT-a (središnji pregled).
Mjere sekundarnog ishoda
  • Udio bolesnika sa smanjenjem ≥ 50 % u ukupnom zbroju simptoma (engl. Total Symptom Score) (MFSAF v4.0) u 24. tjednu
  • Ukupno preživljenje
  • Preživljenje bez progresije
  • Najbolja ukupna reakcija slezene
  • Trajanje reakcije volumena slezene ≥ 35 %
  • Udio bolesnika neovisnih o transfuziji eritrocita u 24. tjednu
Prijavljivanje štetnih događaja
Ako smatrate da je u bolesnika došlo do pojave štetnog događaja tijekom sudjelovanja u ispitivanju koje uključuje navtemadlin (KRT-232), odmah prijavite štetni događaj putem postupka navedenog u planu ispitivanja.

Odabrani kriteriji podobnosti

Kriteriji uključivanja
  • Odrasle osobe u dobi od 18 ili više godina
  • Potvrđena dijagnoza primarne mijelofibroze ili mijelofibroze nakon policitemije vera/mijelofibroze nakon esencijalne trombocitemije u skladu s odredbama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2016.
  • Visoki rizik, srednji-2 rizik ili srednji-1 rizik, kako je definirano Međunarodnim dinamičkim prognostičkim sustavom (engl. Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
  • Bolesnici s divljim tipom p53
  • Relapsna ili refraktorna bolest prije liječenja odobrenim inhibitorom JAK-a
  • ECOG ocjena općeg stanja od 0 do 2
Kriteriji isključivanja
  • Prethodna splenektomija
  • Sudjelovanje u intervencijskom kliničkom ispitivanju unutar 28 dana prije randomizacije
  • Zračenje slezene unutar tri mjeseca prije randomizacije
  • Povijest velikog krvarenja ili intrakranijalnog krvarenja unutar šest mjeseci prije randomizacije
  • Povijest moždanog udara, reverzibilnog ishemijskog neurološkog deficita ili tranzijentne ishemijske atake unutar šest mjeseci prije randomizacije
  • Prethodna terapija inhibitorom MDM2 ili terapija usmjerena na p53
  • Prethodna transplantacija alogenih krvotvornih matičnih stanica ili planiranje transplantacije alogenih krvotvornih matičnih stanica
  • Povijest transplantacije glavnog organa
  • Produljenje QTc intervala, stupnja 2 ili višeg (> 480 milisekundi prema kriteriju NCI-CTCAE, verzija 5.0)

Više informacija potražite na stranici clinicaltrials.gov.

Lokacije ispitivanja

Ispitivanje BOREAS provodit će se u približno 140 centara za liječenje raka u najmanje 20 zemalja. Upotrijebite interaktivnu kartu u nastavku kako biste pronašli centar za liječenje raka u vašoj blizini u kojem se bolesnici upisuju u ovo ispitivanje.

    Članovi Povjerenstva za upravljanje

    Ovdje navedeni liječnici članovi su Povjerenstva za upravljanje ispitivanjem BOREAS, koji pružaju smjernice za provedbu ispitivanja i nadgledaju ga.

    Literatura

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.