Üdvözöljük!

A BOREAS egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálat, amely a navtemadlin (KRT-232) hatékonyságát és biztonságosságát értékeli ki a rendelkezésre álló legjobb terápiával (BAT-tal) szemben az elsődleges vagy másodlagos mielofibrózis (MF) kezelésében olyan betegeknél, akik visszaestek vagy nem reagálnak a Janus-kináz (JAK) gátló kezelésre. A vizsgálatban világszerte 282 beteg vesz részt.

Navtemadlin (KRT-232)

A Navtemadlin (KRT-232) az MDM2 (murine double minute 2) hatékony, szelektív, szájon át bevehető inhibitora. Az 1,2 MDM2 a tumor szupresszor p53-fehérje kulcsfontosságú negatív szabályozója, más néven „a genom őrzője”. Az MDM2 a mielofibrózisos betegek CD34+ mieloid sejtjeiben túlexpresszálódik, és az emelkedett MDM2 szintek csökkenthetik a p53 aktivitását, és ez a CD34+ ráksejtek szaporodását okozza. Az MDM2-fehérje gátlása helyreállítja a p53 működését, ami a rosszindulatú CD34+ ráksejtek apoptózisát eredményezi.3-5
A koncepcióigazoló II. fázisú vizsgálatban a navtemadlin (KRT-232) ígéretes aktivitást mutatott olyan mielofibrózisban szenvedő betegeknél, akik visszaestek vagy nem reagálnak a JAK-gátló kezelésre. A betegek tizenhat százaléka a léptérfogat legjobb, ≥ 35% -os csökkenését érte el, és a betegek 30%-a elérte a tünetek összpontszámának legjobb, ≥ 50%-os csökkenését. Ezenkívül a mielofibrózisos betegeknél a CD34+ sejtjek átlag 88%-os csökkenését tapasztalták a perifériás vérben a 24 hetes navtemadlin (KRT-232) terápia után.6
A II. fázisú vizsgálat során nem volt szükség JAK-gátló kimosási periódusra, ami csökkentheti a léptérfogat jelentett csökkenését a mielofibrózisos betegeknél. A lépreakciók jobbnak bizonyultak azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási MRI/CT-szkent előtt nem alkalmaztak ruxolitinibot (JAK-gátló kezelést) összehasonlítva azokkal, akiknél folytatták a ruxolitinib-kezelést a kiindulási szken idején (léptérfogat legnagyobb csökkenése ≥ 35 %: 29% ill. 0%).6
A navtemadlin (KRT-232) tolerálható biztonsági profilt mutatott, amely magában foglalta az émelygés és hányás megelőzését is.6

A navtemadlin (KRT-232)-vel kapcsolatos további információkért látogasson el ide www.kartosthera.com/science.

BOREAS vizsgálat áttekintése

Kattintson a kép kinagyításához.

A BOREAS egy globális, multicentrikus, III. fázisú randomizált, kontrollált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat, amely a navtemadlin (KRT-232) hatékonyságát és biztonságosságát értékeli ki a rendelkezésre álló legjobb terápiával (BAT-tal) szemben az elsődleges vagy másodlagos mielofibrózis kezelésében olyan betegeknél, akik visszaestek vagy nem reagálnak a JAK-gátló kezelésre.
A betegeket 2:1 arányban randomizálják navtemadlin (KRT-232)-ra vagy BAT-ra. A rendelkezésre álló legjobb terápiát (BAT-ot) a kezelőorvos határozza meg. Minden beteget a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitásig, a halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kezelünk.
Elsődleges végpont
A betegek aránya, akiknél a léptérfogat reakciója ≥ 35% volt a 24. héten MRI/CT szkennel (központi áttekintés).
Másodlagos végpont
  • A betegek aránya, akiknél a tünetek összpontszáma (MFSAF v4.0) ≥ 50%-kal csökkent a 24. héten
  • Általános túlélés
  • Progresszió nélküli túlélés
  • Legjobb általános lépreakció
  • Léptérfogat-reakció időtartama ≥ 35%
  • A betegek aránya, akiknek nem volt szüksége vörösvértest-transzfúzióra a 24. héten
Nemkívánatos események jelentése
Ha úgy gondolja, hogy a betege nemkívánatos eseményt tapasztalt a navtemadlin (KRT-232) vizsgálatban való részvétele során, kérjük, haladéktalanul jelentse az esetet a vizsgálati tervben leírt eljárás szerint.

Válogatott alkalmassági kritériumok

Beválasztási kritériumok
  • Felnőttek ≥ 18 életév
  • Elsődleges mielofibrózis vagy poszt-policitémia vera/esszenciális thrombocythemia mielofibrózis megerősített diagnózisa az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016 szerint
  • Magas kockázatú, közepes-2 vagy közepes-1 kockázatú a Dinamikus Nemzetközi Prognosztikai Rendszer (DIPSS) meghatározása szerint
  • Vad típusú p53-mal rendelkező betegek
  • Visszaeső vagy korábbi, jóváhagyott JAK-gátló kezelésre nem reagáló betegek
  • ECOG teljesítési állapot 0-tól 2-ig
Kizárási kritériumok
  • Korábbi lépeltávolítás
  • Részvétel egy intervenciós klinikai vizsgálatban a randomizálást megelőző 28 napon belül
  • Lépbesugárzás a randomizálást megelőző 3 hónapon belül
  • Súlyos vérzés vagy koponyaűri vérzés a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
  • Szélütés, visszafordítható isémiás idegrendszeri rendellenesség vagy átmeneti agyi vérkeringési zavar a randomizálást megelőző 6 hónapon belül
  • Korábbi MDM2-gátló vagy p53-irányított terápia
  • Korábbi allogén őssejt-transzplantáció vagy allogén őssejt-transzplantáció terve
  • Korábbi nagy szervátültetés
  • 2. fokú vagy magasabb QTc megnyúlás (> 480 milliszekundum / NCI-CTCAE kritérium, 5.0 verzió)

Bővebb információkért kérjük, látogassa meg a clinicaltrials.gov webhelyet.

Vizsgálat helyszínei

A BOREAS vizsgálatot körülbelül 140 rákgyógyászati központban végzik majd legalább 20 országban. Kérjük, használja az alábbi interaktív térképet egy az Ön közelében levő rákgyógyászati központ megkereséséhez, ahol betegeket toboroznak erre a vizsgálatra.

    Az irányítóbizottság tagjai

    Az itt felsorolt orvosok a BOREAS vizsgálat irányítóbizottságának tagjai, akik útmutatást és felügyeletet nyújtanak a vizsgálathoz.

    Irodalom

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.