Benvenuto/a

BOREAS è una sperimentazione clinica randomizzata, in aperto, di fase 3 che valuterà l'efficacia e la sicurezza di navtemadlin (KRT-232) rispetto alla migliore terapia disponibile (BAT, best available therapy) per il trattamento della mielofibrosi (MF) primaria o secondaria in pazienti recidivanti o refrattari al trattamento con inibitori delle Janus chinasi (JAK). Per questa sperimentazione saranno arruolati 282 pazienti in tutto il mondo.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) è un potente inibitore selettivo di MDM2 (murine double minute 2), somministrabile per via orale.1,2 MDM2 è un regolatore negativo fondamentale della proteina oncosoppressore p53, anche conosciuta come "il guardiano del genoma". MDM2 è sovraespressa nelle cellule mieloidi CD34+ dei pazienti con MF e livelli elevati di MDM2 possono ridurre l'attività di p53, causando la proliferazione delle cellule tumorali CD34+. L'inibizione della proteina MDM2 ripristina la funzione di p53, con conseguente apoptosi delle cellule tumorali maligne CD34+.3-5
In uno studio proof-of-concept di fase 2, navtemadlin (KRT-232) ha mostrato un'attività promettente in pazienti con MF recidivanti o refrattari al trattamento con inibitori di JAK. Il 16% dei pazienti ha ottenuto una migliore riduzione del volume della milza ≥35% e il 30% dei pazienti ha ottenuto una migliore riduzione del punteggio totale dei sintomi (TSS, Total Symptom Score) ≥50%. Inoltre, i pazienti con MF hanno presentato una riduzione mediana dell'88% delle cellule del sangue periferico CD34+ dopo 24 settimane di terapia con navtemadlin (KRT-232).6
Durante lo studio di fase 2 non era richiesto un periodo di washout dell'inibitore di JAK e ciò potrebbe aver limitato le riduzioni del volume della milza riportate nei pazienti con MF. Le risposte a livello della milza sono risultate superiori nei pazienti che avevano interrotto l'assunzione di ruxolitinib (trattamento di inibizione di JAK) prima della RM/TC basale rispetto a quelli che avevano continuato la terapia con ruxolitinib al momento della RM/TC basale (migliore riduzione del volume della milza ≥35%: 29% rispetto a 0%).6
Navtemadlin (KRT-232) ha dimostrato un profilo di sicurezza tollerabile con profilassi per nausea e vomito.6

Per maggiori informazioni su navtemadlin (KRT-232) visiti il sito www.kartosthera.com/science.

Panoramica della sperimentazione BOREAS

Fare clic per ingrandire l'immagine.

BOREAS è uno studio randomizzato, controllato, in aperto, globale, multicentrico, di fase 3, disegnato per valutare l'efficacia e la sicurezza di navtemadlin (KRT-232) rispetto alla migliore terapia disponibile (BAT) per il trattamento della mielofibrosi primaria e secondaria in pazienti recidivanti o refrattari al trattamento con inibitori di JAK.
I pazienti saranno randomizzati in rapporto 2:1 a navtemadlin (KRT-232) o alla BAT. La BAT sarà stabilita dal medico curante. Tutti i pazienti saranno trattati fino a progressione della malattia, tossicità non accettabile, decesso o ritiro del consenso.
Endpoint primario
  • La percentuale di pazienti che raggiunge la risposta di riduzione del volume della milza ≥35% alla settimana 24, valutata tramite RM/TC (revisione centrale).
**Endpoint secondari
  • Percentuale di pazienti con riduzione del punteggio totale dei sintomi ≥50% (MFSAF v4.0) alla settimana 24
  • Sopravvivenza globale
  • Sopravvivenza libera da progressione
  • Migliore risposta splenica globale
  • Durata della risposta di riduzione del volume della milza ≥35%
  • Percentuale di pazienti che presentano indipendenza dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) alla settimana 24
**Segnalazione di eventi avversi
Se ritiene che in un paziente possa essersi verificato un evento avverso durante la partecipazione a uno studio che include navtemadlin (KRT-232), segnali immediatamente l'incidente in base alla procedura descritta nel protocollo dello studio.

Criteri di idoneità selezionati

Criteri di inclusione
  • Adulti di età ≥18 anni
  • Diagnosi confermata di mielofibrosi primaria o mielofibrosi post-policitemia vera/post-trombocitemia essenziale in base ai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2016
  • Rischio elevato, rischio intermedio 2 o rischio intermedio 1 in base alle definizioni del sistema DIPSS (Dynamic International Prognostic System)
  • Pazienti con p53 wild-type
  • Pazienti recidivanti o refrattari a un precedente trattamento con un inibitore di JAK approvato
  • Performance status ECOG compreso tra 0 e 2
**Criteri di esclusione
  • Precedente splenectomia
  • Partecipazione a una sperimentazione clinica interventistica nei 28 giorni precedenti la randomizzazione
  • Irradiazione della milza nei 3 mesi precedenti la randomizzazione
  • Anamnesi di emorragia grave o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
  • Anamnesi di ictus, deficit neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
  • Precedente terapia con inibitori di MDM2 o terapia specifica per p53
  • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o intenzione di sottoporsi a un trapianto di cellule staminali allogeniche
  • Anamnesi di trapianto di organo importante
  • Prolungamento del QTc di grado 2 o superiore (>480 millisecondi in base ai criteri NCI-CTCAE, versione 5.0)

Per maggiori informazioni visiti il sito \clinicaltrials.gov

Siti di sperimentazione

La sperimentazione BOREAS sarà condotta presso circa 140 centri tumori in almeno 20 Paesi. Usi la mappa interattiva di seguito per individuare il centro tumori più vicino che sta arruolando pazienti per questa sperimentazione.

    Membri del Comitato direttivo

    Di seguito sono indicati i medici membri del Comitato direttivo della sperimentazione BOREAS, che forniscono orientamento e si occupano della supervisione della sperimentazione.

    Bibliografia

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.