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BOREAS는 재발성 또는 야누스 키나아제(JAK) 억제제 불응성인 환자를 대상으로 원발성 또는 속발성 골수섬유증(MF) 치료를 위해 최선 가용 요법(BAT)과 비교하여 navtemadlin (KRT-232)의 유효성과 안전성을 평가하는 무작위 배정, 공개 3상 임상시험입니다. 이 임상시험은 전 세계적으로 282명의 환자를 등록할 것입니다.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232)는 뮤린 이중 미세염색체 2(MDM2)에 대한 강력하고 선택적인 경구용 억제제입니다.1,2 MDM2는 "게놈의 수호자"라고도 알려진 종양 억제 단백질 p53의 주요 음성 조절제입니다. MDM2는 MF 환자의 CD34+ 골수 세포에서 과발현되며 MDM2 수준이 상승하면 p53 활성이 감소하여 CD34+ 암 세포의 증식을 유발할 수 있습니다. MDM2 단백질을 억제하면 p53 기능이 회복되어 악성 CD34+ 암세포의 세포 사멸을 초래합니다.3-5
개념 증명 2상 연구에서 navtemadlin (KRT-232)는 재발성 또는 JAK 억제제 치료 불응성인 골수섬유증 환자에서 유망한 활성을 보였습니다. 16%의 환자가 비장 부피의 최적 감소 ≥35%를 달성했으며 환자의 30%는 총 증상 점수의 최적 감소 ≥50%를 달성했습니다. 또한 MF 환자는 navtemadlin (KRT-232) 치료를 받은 후 24주 후에 말초 혈액 CD34+ 세포의 중앙값이 88% 감소했습니다.6
2상 연구 동안, MF 환자에서 보고된 비장 부피 감소를 줄일 수 있는 JAK 억제제 휴약 기간은 필요하지 않았습니다. 비장 반응은 베이스라인 스캔 당시 룩소리티닙(JAK 억제제 치료) 요법을 계속 받은 환자에 비해 베이스라인 MRI/CT 스캔 이전에 룩소리티닙을 중단한 환자에서 우월한 것으로 나타났습니다(최적 비장 부피 감소 ≥35%: 29% 대 0%).6
Navtemadlin (KRT-232)는 메스꺼움 및 구토 예방을 포함하는 허용 가능한 안전성 프로파일을 보여주었습니다.6

Navtemadlin (KRT-232)에 대한 자세한 내용은 www.kartosthera.com/science를 참조하십시오.

BOREAS 임상시험 개요

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BOREAS는 재발성 또는 JAK 억제제 불응성인 환자를 대상으로 원발성 및 속발성 골수섬유증 치료를 위해 최선 가용 요법(BAT)과 비교하여 navtemadlin (KRT-232)의 유효성과 안전성을 평가하도록 설계된 글로벌, 다기관, 3상 무작위 배정, 대조, 공개 임상시험입니다.
환자는 2:1의 비율로 navtemadlin (KRT-232) 또는 BAT에 무작위 배정됩니다. BAT는 치료의가 결정합니다. 모든 환자는 질병 진행, 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 동의 철회까지 치료를 받습니다.
일차 평가변수
TMRI/CT 스캔(중앙 검토)에 따라 제24주에 비장 부피 반응 ≥ 35%를 달성하는 환자 비율.
이차 평가변수
  • 제24주에 총 증상 점수(MFSAF v4.0) 감소 ≥ 50%를 달성하는 환자 비율
  • 전체 생존
  • 무진행 생존
  • 최우수 전체 비장 반응
  • 비장 부피 반응 ≥ 35% 기간
  • 제24주에 RBC 수혈 비의존을 달성한 환자 비율
이상반응 보고
담당하는 환자가 navtemadlin (KRT-232)가 포함된 연구에 참여하는 동안 이상반응을 경험했다고 생각되면, 즉시 해당 사건을 임상시험 계획서에 기술된 절차에 따라 보고하십시오.

정선된 적합성 기준

선정 기준
  • ≥ 18세 성인
  • 세계 보건 기구(WHO) 2016에 따른 원발성 골수섬유증 또는 진성적혈구증가증 후/본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 확진
  • 동적 국제 예후 점수 시스템(DIPSS)에서 정의된 고위험, 중간-2 위험, 또는 중간-1 위험
  • 야생형 p53 환자
  • 재발성 또는 승인된 JAK 억제제를 사용한 이전 치료에 대한 불응성
  • ECOG 수행 상태 0~2
제외 기준
  • 이전 비장 절제술
  • 무작위 배정 전 28일 이내 중재 임상시험 참여
  • 무작위 배정 전 3개월 이내 비장 방사선 조사
  • 무작위 배정 전 6개월 이내 주요 출혈 또는 두개내 출혈 병력
  • 무작위 배정 전 6개월 이내 뇌졸중, 가역적 허혈성 신경학적 결손 또는 일과성 허혈발작 병력
  • 이전 MDM2 억제제 요법 또는 p53-지향 요법
  • 이전 동종이계줄기세포이식 또는 동종이계줄기세포이식 계획
  • 주요 장기 이식 이력
  • 2등급 이상 QTc 간격 연장(NCI-CTCAE 기준, 버전 5.0에 따른 > 480밀리초)

자세한 내용은 clinicaltrials.gov를 참조하십시오.

임상시험 장소

BOREAS 임상시험은 최소 20개국의 약 140개 암 센터에서 수행됩니다. 아래 대화식 지도를 사용하여 이 시험을 위해 환자들이 등록되어 있는 가까운 암 센터를 찾으십시오.

    운영위원회 회원

    다음 의사들은 BOREAS 임상시험 운영위원회의 회원으로 임상시험에 대한 지침과 감독을 제공합니다.

    참조 문헌

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.