Sveiki atvykę!

BOREAS yra atsitiktinių imčių, atviras, III fazės klinikinis tyrimas, kurio metu bus vertinamas navtemadlin (KRT-232) veiksmingumas ir saugumas, palyginti su geriausiu prieinamu gydymu (GPB) pirmine ar antrine mielofibroze (MF) sergantiems pacientams, kuriems liga atsinaujino arba kurie yra atsparūs gydymui Janus kinazės (JAK) inhibitoriais. Šiame tyrime dalyvaus 282 pacientai visame pasaulyje.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) yra stiprus, selektyvus, geriamasis pelės dvigubos 2 minutės (angl. murine double minute 2, MDM2) inhibitorius.1,2 MDM2 yra pagrindinis neigiamas naviką slopinančio baltymo p53 reguliatorius, taip pat vadinamas „Genomo globėju“. MF sergančių pacientų CD34+ mieloidinėse ląstelėse MDM2 raiška yra padidėjusi, o padidėjęs MDM2 kiekis gali sumažinti p53 aktyvumą ir taip sukelti CD34+ vėžinių ląstelių dauginimąsi. Slopinant MDM2 baltymą, atstatoma p53 funkcija, ir taip sukeliama piktybinių CD34+ vėžio ląstelių apoptozė.3-5
II fazės koncepcijos įrodymo tyrime nustatytas daug žadantis navtemadlin (KRT-232) poveikis MF sergantiems pacientams, kuriems liga atsinaujino arba kurie yra atsparūs gydymui Janus kinazės (JAK) inhibitoriais. Šešiolikai procentų pacientų blužnies tūris sumažėjo ≥35 %, o 30 % pacientų bendras simptomų balas sumažėjo ≥50 %. Be to, MF sergantiems pacientams per 24 navtemadlin (KRT-232) gydymo savaites periferinio kraujo CD34+ ląstelių skaičius sumažėjo vidutiniškai 88 %.6
II fazės tyrimo metu JAK inhibitorių pasišalinimo laikotarpio nereikėjo, o tai galėjo sumažinti blužnies tūrio sumažėjimą MF sergantiems pacientams. Nustatyta, kad blužnies atsakas buvo geresnis pacientams, kurie prieš pradinio įvertinimo MRT/KT tyrimą nebuvo gydyti ruksolitinibu (gydymas JAK inhibitoriais), palyginti su pacientais, kurie buvo gydyti ruksolitinibu pradinio įvertinimo tyrimo metu (geriausias blužnies tūrio sumažėjimas ≥35 %: 29 %, plg. su 0 %).6
Navtemadlin (KRT-232) saugumas buvo toleruotinas ir apėmė pykinimo bei vėmimo profilaktiką.6

Norėdami sužinoti daugiau apie navtemadlin (KRT-232), apsilankykite tinklalapyje www.kartosthera.com/science.

BOREAS tyrimo apžvalga

Fare clic per ingrandire l'immagine

BOREAS yra pasaulinis, daugiacentris, III fazės, atsitiktinių imčių, kontroliuojamas, atviras tyrimas, skirtas įvertinti navtemadlin (KRT-232) veiksmingumą ir saugumą, palyginti su geriausiu prieinamu gydymu (GPB) pirmine ir antrine mielofibroze sergantiems pacientams, kuriems liga atsinaujino arba kurie yra atsparūs gydymui JAK inhibitoriais.
Pacientai atsitiktinių imčių būdu bus paskirstyti santykiu 2:1 į navtemadlin (KRT-232) arba GPG grupes. GPG nustatys gydantis gydytojas. Visi pacientai bus gydomi iki ligos progresavimo, nepriimtino toksinio poveikio, mirties ar sutikimo atšaukimo.
Pirmoji vertinamoji baigtis
Pacientų, kurie, remiantis 24 savaitės MRT/KT tyrimu (centrinės laboratorijos vertinimu), pasiekė ≥35 % blužnies tūrio atsaką.
Antrinės vertinamosios baigtys
  • Pacientų, kurių bendras simptomų balas (MFSAF v4.0) 24 savaitę sumažėjo ≥50 %, dalis
  • Bendras išgyvenamumas
  • Išgyvenamumas be progresavimo
  • Geriausias bendras blužnies atsakas
  • Blužnies tūrio atsako trukmė ≥35 %
  • Pacientų, kurie 24 savaitę buvo nepriklausomi nuo eritrocitų transfuzijų, dalis
Pranešimas apie nepageidaujamus reiškinius
Jeigu manote, kad Jūsų pacientui, dalyvaujant tyrime, kuriame vartojamas navtemadlin (KRT-232), galėjo pasireikšti nepageidaujamas reiškinys, nedelsdami praneškite apie tai laikydamiesi tyrimo protokole nurodytos procedūros.

Atrinkti tinkamumo kriterijai

Įtraukimo kriterijai
  • ≥18 metų suaugusieji
  • Patvirtinta pirminės mielofibrozės arba mielofibrozės po tikrosios policitemijos / po esencinės trombocitemijos diagnozė pagal 2016 m. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) klasifikaciją
  • Didelė rizika, vidutinė-2 rizika arba vidutinės-1 rizika pagal dinaminės tarptautinės prognostinės sistemos (angl. Dynamic International Prognostic System, DIPSS) apibrėžimą
  • Pacientai, sergantys laukinio tipo p53 (angl. wild-type p53)
  • Atsinaujinusi liga arba atsparumas ankstesniam gydymui patvirtintu JAK inhibitoriumi
  • Funkcinė būklė pagal ECOG skalę nuo 0 iki 2
Neįtraukimo kriterijai
  • Anksčiau atlikta splenektomija
  • Dalyvavimas intervenciniame klinikiniame tyrime per 28 dienas iki atsitiktinės atrankos
  • Blužnies spindulinė terapija per 3 mėnesius iki atsitiktinės atrankos
  • Anamnezėje stiprus kraujavimas arba intrakranijinis kraujavimas per 6 mėnesius iki atsitiktinės atrankos
  • Anamnezėje insultas, grįžtamasis išeminis neurologinis defektas arba praeinantis išemijos priepuolis per 6 mėnesius iki atsitiktinės atrankos
  • Ankstesnis gydymas MDM2 inhibitoriais arba į p53 nukreipta terapija
  • Ankstesnė alogeninių kamieninių ląstelių transplantacija arba planuojama alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos
  • Anamnezėje pagrindinio organo transplantacija
  • 2 ar aukštesnio laipsnio QTc intervalo prailgėjimas (>480 milisekundžių pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijus (angl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE), 5.0 versiją)

Daugiau informacijos žr.  clinicaltrials.gov.

Tyrimo vietos

BOREAS tyrimas bus atliekamas maždaug 140 vėžio centrų mažiausiai 20 šalių. Norėdami rasti šalia Jūsų esantį vėžio centrą, kuriame pacientai įtraukiami į šį tyrimą, naudokitės toliau pateiktu interaktyviu žemėlapiu.

    Iniciatyvinio komiteto nariai

    Čia nurodyti gydytojai yra BOREAS bandomojo iniciatyvinio komiteto nariai, teikiantys tyrimui konsultacijas ir jį prižiūrintys.

    Literatūra

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.