Witamy

BOREAS to randomizowane badanie kliniczne fazy III, prowadzone metodą otwartej próby, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu navtemadlin (KRT-232) w porównaniu z najlepszą dostępną terapią (best available therapy, BAT) w leczeniu pierwotnej lub wtórnej mielofibrozy (MF) u pacjentów ze wznową lub opornych na leczenie inhibitorem kinaz janusowych (JAK). Do badania zostanie włączonych 282 pacjentów z całego świata.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) jest silnym, selektywnym, dostępnym w postaci doustnej inhibitorem mysiej podwójnej minuty 2 (MDM2).1,2 MDM2 jest kluczowym ujemnym regulatorem białka supresorowego nowotworu p53, inaczej zwanego „strażnikiem genomu”. MDM2 ulega nadekspresji w komórkach szpikowych CD34+ u pacjentów z MF, zaś podwyższony poziom MDM2 może zredukować aktywność p53, powodując proliferację komórek nowotworowych CD34+. Zahamowanie aktywności białka MDM2 przywraca funkcję p53, prowadząc do apoptozy złośliwych komórek nowotworowych CD34+.3-5
W badaniu fazy II typu proof-of-concept produkt navtemadlin (KRT-232) wykazał obiecującą aktywność wśród pacjentów z MF ze wznową lub którzy są oporni na leczenie inhibitorem JAK. 16% pacjentów osiągnęło najlepszą redukcję objętości śledziony rzędu ≥ 35%, a 30% pacjentów osiągnęło najlepszą redukcję całkowitej punktacji objawów (Total Symptom Score, TSS) ≥ 50%. Ponadto u pacjentów z MF wystąpiła średnia redukcja rzędu 88% w liczbie komórek obwodowych CD34+ po 24 tygodniach leczenia produktem navtemadlin (KRT-232).6
Podczas badania fazy II nie był wymagany okres wypłukiwania inhibitora JAK, co mogło zredukować zgłaszaną objętość śledziony u pacjentów z MF. Ustalono, że odpowiedzi ze strony śledziony były lepsze u pacjentów, którzy nie przyjmowali ruksolitynibu (terapii inhibitorem JAK) przed wyjściowym badaniem RM/TK w porównaniu do tych, którzy przyjmowali leczenie ruksolitynibem w momencie wyjściowego badania obrazowego (najlepsza redukcja objętości śledziony ≥ 35%: 29% w porównaniu do 0%).6
Navtemadlin (KRT-232) wykazał się tolerowanym profilem bezpieczeństwa, który obejmował profilaktykę nudności i wymiotów.6

Więcej informacji o produkcie navtemadlin (KRT-232) można znaleźć na stronie www.kartosthera.com/science.

Informacje ogólne o badaniu BOREAS

Kliknij, aby powiększyć ilustrację.

BOREAS to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy III, prowadzone metodą otwartej próby z grupą kontrolną, opracowane w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu navtemadlin (KRT-232) w porównaniu z najlepszą dostępną terapią (best available therapy, BAT) w leczeniu pierwotnej lub wtórnej mielofibrozy u pacjentów ze wznową lub którzy są oporni na leczenie inhibitorem JAK.
Pacjenci zostaną zrandomizowani w stosunku 2:1 do otrzymywania produktu navtemadlin (KRT-232) lub BAT. BAT zostanie ustalona przez lekarza prowadzącego. Wszyscy pacjenci będą leczeni do czasu progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody.
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odsetek pacjentów, którzy osiągną odpowiedź w objętości śledziony rzędu ≥ 35% w tygodniu 24 na podstawie badania obrazowego RM/TK (centralna analiza).
Drugorzędowe punkty końcowe
  • Odsetek pacjentów z ≥ 50% redukcją całkowitej punktacji objawów (MFSAF v4.0) w tygodniu 24
  • Całkowite przeżycie
  • Przeżycie bez progresji
  • Najlepsza całkowita odpowiedź śledziony
  • Czas trwania odpowiedzi w zakresie zmniejszenia objętości śledziony ≥ 35%
  • Odsetek pacjentów, którzy nie muszą przechodzić transfuzji krwinek czerwonych w tygodniu 24
**Zgłaszanie zdarzeń niepożądanych
Jeżeli uważa Pan/Pani, że u Pana/Pani pacjenta mogło wystąpić zdarzenie niepożądane podczas udziału w badaniu z zastosowaniem produktu navtemadlin (KRT-232), prosimy natychmiast zgłosić ten incydent zgodnie z procedurą opisaną w protokole badania.

Wybrane kryteria kwalifikacyjne

Kryteria włączenia
  • Osoby dorosłe w wieku ≥ 18 lat
  • Potwierdzone rozpoznanie pierwotnej mielofibrozy lub czerwienicy prawdziwej/nadpłytkowości samoistnej zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 2016
  • Wysokie ryzyko, pośrednie ryzyko 2, lub pośrednie ryzyko 1, zdefiniowane wg dynamicznego międzynarodowego wskaźnika prognostycznego (Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
  • Pacjenci z p53 typu dzikiego
  • Nawrót choroby lub oporność na wcześniejsze leczenie zatwierdzonym inibitorem JAK
  • Stopień sprawności ECOG od 0 do 2
**Kryteria wykluczenia
  • Wcześniej przebyta splenektomia
  • Udział w interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed randomizacją
  • Naświetlanie śledziony w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją
  • Poważne krwawienie lub krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Udar, odwracalna niedokrwienna neurologiczna wada w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
  • Uprzednia terapia inhibitorem MDM2 lub terapia ukierunkowana na p53
  • Uprzedni przeszczep allogeniczny komórek macierzystych lub planowany przeszczep allogeniczny komórek macierzystych
  • Przeszczep ważnego narządu w wywiadzie
  • Wydłużenie odstępu QTc stopnia 2 lub wyższego (> 480 milisekund wg kryteriów NCI-CTCAE, wersja 5.0)

Więcej informacji można znaleźć na stronie clinicaltrials.gov

Ośrodki uczestniczące w badaniu

Badanie BOREAS będzie prowadzone w około 140 ośrodkach onkologicznych w co najmniej 20 krajach. Na poniższej interaktywnej mapie można znaleźć pobliski ośrodek onkologiczny, który włącza pacjentów do tego badania.

    Członkowie komitetu kierowniczego

    Lekarze wymienieni poniżej należą do komitetu kierującego badaniem BOREAS, prowadzą badanie i nadzorują jego przebieg.

    Bibliografia

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.