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O BOREAS é um ensaio clínico de fase 3 aleatorizado e em regime aberto que avaliará a eficácia e a segurança de navtemadlin (KRT-232) versus a melhor terapêutica disponível (MTD) para o tratamento da mielofibrose (MF) primária ou secundária em doentes que se apresentam recidivantes ou refratários após tratamento com um inibidor da Janus cinase (Janus kinase, JAK). Este ensaio irá inscrever 282 doentes a nível global.

Navtemadlin (KRT-232)

O navtemadlin (KRT-232) é um potente e seletivo inibidor da proteína murine double minute 2 (MDM2), disponível por via oral.1,2 A MDM2 é um importante regulador negativo da proteína supressora tumoral p53, também conhecida como “a guardiã do genoma”. A MDM2 é sobre-expressa nas células mieloides CD34+ de doentes com MF, sendo certo que níveis elevados de MDM2 podem reduzir a atividade da p53 causando a proliferação de células cancerosas CD34+. A inibição da proteína MDM2 restaura a função da p53, resultando na apoptose de células cancerosas CD34+ malignas.3-5
Num estudo de fase 2 de validação de conceitos, o navtemadlin (KRT-232) demonstrou atividade promissora em doentes com MF que se apresentam recidivantes ou refratários após tratamento com um inibidor da JAK. Dezasseis por cento dos doentes alcançaram uma redução máxima do volume esplénico ≥35% e 30% dos doentes alcançaram uma redução máxima na pontuação de sintomas total ≥50%. Adicionalmente, os doentes com MF apresentaram uma redução mediana de 88% no respetiva contagem de células CD34+ no sangue periférico após 24 semanas de terapêutica com navtemadlin (KRT-232).6
Durante o estudo de fase 2, não foi necessário um período de washout do inibidor da JAK, o que poderá ter reduzido as reduções de volume esplénico notificadas em doentes com MF. Constatou-se que as respostas esplénicas foram superiores em doentes que não estavam a ser tratados com ruxolitinib (tratamento inibidor da JAK) antes do respetivo exame imagiológico por RM/TC do início do estudo, comparativamente com os doentes que permaneciam em terapêutica com ruxolitinib no momento do respetivo exame imagiológico do início do estudo (redução máxima do volume esplénico ≥35%: 29% vs. 0%).6
O navtemadlin (KRT-232) demonstrou um perfil de segurança tolerável que incluiu a profilaxia de náuseas e vómitos.6

Para obter mais informações sobre o navtemadlin (KRT-232), queira por favor visitar www.kartosthera.com/science.

Visão geral do ensaio BOREAS

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O BOREAS é um estudo de fase 3 global, multicêntrico, aleatorizado, controlado e em regime aberto que foi concebido para avaliar a eficácia e a segurança de navtemadlin (KRT-232) versus a melhor terapêutica disponível (MTD) para o tratamento da mielofibrose primária e secundária em doentes que se apresentam recidivantes ou refratários após tratamento com um inibidor da JAK.
Os doentes serão aleatorizados numa proporção 2:1 para receberem navtemadlin (KRT-232) ou MTD. A MTD será determinada pelo médico responsável pelo tratamento. Todos os doentes serão tratados até ocorrer progressão da doença, toxicidade inaceitável, morte ou retirada do consentimento.
Endpoint primário
Proporção de doentes que alcançam uma resposta de volume esplénico ≥35% na semana 24 determinada mediante imagiologia por RM/TC (análise central).
Endpoints secundários
  • Proporção de doentes com uma redução ≥50% na pontuação de sintomas total (MFSAF v4.0) na semana 24
  • Sobrevida global
  • Sobrevida livre de progressão
  • Resposta esplénica global máxima
  • Duração da resposta de volume esplénico ≥35%
  • Proporção de doentes que apresentam independência de transfusões de eritrócitos na semana 24
Notificação de acontecimentos adversos
Caso acredite que o seu doente possa ter apresentado um acontecimento adverso durante a participação num estudo que inclui navtemadlin (KRT-232), queira por favor notificar imediatamente o incidente seguindo o procedimento descrito no protocolo do estudo.

Critérios de elegibilidade selecionados

Critérios de inclusão
  • Adultos com idade ≥18 anos
  • Diagnóstico confirmado de mielofibrose primária ou mielofibrose pós-policitemia vera/pós-trombocitopenia essencial em conformidade com os critérios de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS)
  • Risco elevado, risco intermédio 2 ou risco intermédio 1, segundo a definição do sistema dinâmico de prognósticos internacional (Dynamic International Prognostic System, DIPSS)
  • Doentes com p53 tipo selvagem
  • Recidivantes ou refratários a um tratamento anterior com um inibidor da JAK aprovado
  • Estado funcional do ECOG entre 0 e 2
Critérios de exclusão
  • Esplenectomia prévia
  • Participação num ensaio clínico interventivo nos 28 dias anteriores à aleatorização
  • Irradiação esplénica nos 3 meses anteriores à aleatorização
  • História de hemorragia massiva ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à aleatorização
  • História de acidente vascular cerebral, défice neurológico isquémico reversível ou ataque isquémico transitório nos 6 meses prévios à aleatorização
  • Terapêutica prévia com um inibidor da MDM2 ou direcionada à p53
  • Prévio transplante alogénico de células estaminais ou planos para transplante alogénico de células estaminais
  • História de transplante de grandes órgãos
  • Grade 2 or higher QTc prolongation (> 480 milliseconds per NCI-CTCAE criteria, version 5.0)

Queira por favor visitar clinicaltrials.gov para obter mais informações.

Localizações do ensaio

O ensaio BOREAS será realizado em aproximadamente 140 centros oncológicos em, pelo menos, 20 países. Queira por favor utilizar o mapa interativo abaixo para localizar um centro oncológico próximo de si onde estão a ser inscritos doentes para este ensaio.

    Os Membros da Comissão Executiva

    Os médicos apresentados abaixo são membros da Comissão Executiva do ensaio BOREAS, os quais fornecem orientações e supervisão para o ensaio.

    References

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.