Bine ați venit

BOREAS este un studiu de fază 3, randomizat, în regim deschis, care va evalua eficacitatea și siguranța navtemadlin (KRT-232) versus cea mai bună terapie disponibilă (BAT) pentru tratamentul mielofibrozei (MF) primare sau secundare, la pacienții care au recidivat sau sunt refractari la tratament cu inhibitor de Janus kinază (JAK). În acest studiu se vor înscrie 282 de pacienți la nivel global.

Navtemadlin (KRT-232)

Navtemadlin (KRT-232) este un inhibitor al minutului dublu murinic 2 (MDM2) potent, selectiv, disponibil pentru administrare pe cale orală.1,2 MDM2 este un reglator cheie negativ al proteinei de supresie tumorală p53, denumit și „Gardianul genomului”. MDM2 este supra-exprimat în celulele mieloide CD34+ ale pacienților cu MF, iar nivelurile crescute de MDM2 pot reduce activitatea p53, provocând proliferarea celulelor canceroase CD34+. Inhibarea proteinei MDM2 restaurează funcția p53, având ca rezultat apoptoza celulelor canceroase maligne CD34+.3-5
Într-un studiu de fază 2 de validare a conceptului, navtemadlin (KRT-232) a demonstrat activitate promițătoare la pacienții cu MF care au recidivat sau care sunt refractari la tratamentul cu inhibitor JAK. Șaisprezece la sută dintre pacienți au obținut cea mai bună reducere a volumului splenic de ≥35%, iar 30% dintre pacienți au obținut cea mai bună reducere a Scorului total al simptomelor ≥50%. În plus, pacienții cu MF au manifestat o reducere mediană de 88% a celulelor sanguine CD34+ periferice după 24 de săptămâni de terapie cu navtemadlin (KRT-232).6
În timpul studiului de fază 2, o perioadă de eliminare a inhibitorului JAK nu a fost necesară, ceea ce este posibil să fi scăzut reducerile raportate ale splinei la pacienții cu MF. Răspunsurile splenice s-au dovedit a fi superioare la pacienții care nu au mai primit ruxolitinib (tratament cu inhibitor JAK) înainte de scanarea IRM/TC inițială, față de cei care au rămas în tratament cu ruxolitinib în momentul scanării inițiale (cea mai bună reducere a volumului splinei ≥35%: 29% față de 0%).6
Navtemadlin (KRT-232) a demonstrat un profil de siguranță tolerabil, care a inclus profliaxia pentru greață și vărsături.6

Pentru mai multe informații despre navtemadlin (KRT-232), vă rugăm să vizitați  www.kartosthera.com/science.

Prezentare generală a studiului BOREAS

Faceți clic pentru a mări imaginea

BOREAS este un studiu de fază 3, global, multicentric, randomizat, controlat, în regim deschis, care este conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța navtemadlin (KRT-232) versus cea mai bună terapie disponibilă (BAT) pentru tratamentul mielofibrozei primare sau secundare la pacienții care au recidivat sau sunt refractari la tratament cu inhibitor JAK.
Pacienții vor fi randomizați în raport de 2:1 la navtemadlin (KRT-232) sau BAT. BAT va fi determinată de medicul curant. Toți pacienții vor fi tratați până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă, deces sau retragerea consimțământului.
Criteriu final de evaluare primar
Proporția de pacienți care ating un răspuns al volumului splenic ≥ 35% în săptămâna 24 prin scanare IRM/TC (evaluare centrală).
Criterii finale de evaluare secundare
  • Proporția de pacienți cu reducere ≥ 50% a Scorului total al simptomelor (MFSAF v4.0) în săptămâna 24
  • Supraviețuire generală
  • Supraviețuire fără progresie
  • Cel mai bun răspuns splenic general
  • Durata răspunsului volumului splenic ≥ 35%
  • Proporția de pacienți care sunt independenți de transfuzie de RBC (globule roșii sanguine) în săptămâna 24
Raportarea evenimentelor adverse
Dacă considerați că pacientul dumneavoastră a manifestat un eveniment advers în timpul participării la un studiu care include navtemadlin (KRT-232), vă rugăm să raportați imediat incidentul, respectând procedura menționată în protocolul de studiu.

Criterii de eligibilitate selectate

Criterii de includere
  • Adulți cu vârsta ≥ 18 ani
  • Diagnostic confirmat de mielofibroză primară sau mielofibroză post-policitemie vera/post-trombocitemie esențială în conformitate cu Organizația Mondială a Sănătății (OMS) 2016
  • Risc crescut, risc intermediar-2 sau risc intermediar-1, definit de Sistemul de Prognostic Dinamic Internațional (DIPSS)
  • Pacient cu p53 tip sălbatic
  • Recidivant sau refractar la tratament anterior cu inhibitor JAK aprobat
  • Status de performanță ECOG cuprins între 0 și 2
Criterii de excludere
  • Prior splenectomy
  • Participation in an interventional clinical trial within 28 days before randomization
  • Splenic irradiation within 3 months prior to randomization
  • History of major hemorrhage or intracranial hemorrhage within 6 months prior to randomization
  • History of stroke, reversible ischemic neurological defect or transient ischemic attack within 6 months prior to randomization
  • Prior MDM2 inhibitor therapy or p53-directed therapy
  • Prior allogeneic stem-cell transplant or plans for allogeneic stem cell transplant
  • History of major organ transplant
  • Grade 2 or higher QTc prolongation (> 480 milliseconds per NCI-CTCAE criteria, version 5.0)

Please check clinicaltrials.gov for more information.

Centre de studiu

Studiul BOREAS va fi desfășurat în aproximativ 140 de centre pentru cancer, în cel puțin 20 de țări. Vă rugăm să utilizați harta interactivă de mai jos pentru a localiza un centru pentru cancer în apropierea dumneavoastră, unde sunt înscriși pacienți pentru acest studiu.

    Membrii Comitetului Director

    Medicii prezentați aici sunt membrii ai Comitetului Director al Studiului BOREAS, care oferă îndrumări și supraveghează studiul.

    Referințe

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.