Maligayang Pagdating

Ang BOREAS ay isang pasumala, open label na Yugto 3 na klinikal na pagsubok na susuri sa pagka-epektibo at kaligtasan ng navtemadlin (KRT-232) laban sa pinakamahusay na makukuhang terapiya (best available therapy, BAT) para sa paggamot ng pangunahin o sekundaryong myelofibrosis (MF) sa mga pasyente na nag-relapse o hindi tumutugon sa paggamot ng Janus kinase (JAK) inhibitor. Ang pagsubok na ito ay magpapalista ng 282 pasyente sa buong mundo.

Navtemadlin (KRT-232)

Ang navtemadlin (KRT-232) ay isang mabisa, mapili, at nagagamit bilang iniinom na inhibitor ng murine double minute 2 (MDM2). Ang 1,2 MDM2 ay isang pangunahing negatibong tagakontrol ng protinang p53 na pumipigil sa tumor, na kilala rin bilang “Ang Guwardiya ng Genome”. Ang MDM2 ay labis na na-express sa mga CD34+ myeloid cell ng mga pasyenteng may MF at ang matataas na mga lebel ng MDM2 ay makakabawas sa aktibidad ng p53 na nagdudulot ng pagdami ng CD34+ na mga selula ng kanser. Ang pagpigil sa protinang MDM2 ay nagpapanumbalik sa paggana ng p53 na nagreresulta sa apoptosis ng malignant na mga selula ng kanser na CD34+.3-5
Sa isang katibayan-ng-konseptong Yugto 2 na pag-aaral, nagpakita ang navtemadlin (KRT-232) ng nagbibigay-pag-asang aktibidad sa mga pasyente na may MF na nag-relapse o hindi tumutugon sa paggamot ng JAK inhibitor. Labing-anim na porsiyento ng mga pasyente ay nakakamit ng pinakamahusay na pagbawas sa laki ng spleen na ≥35% at 30% ng mga pasyente ay nakakamit ng pinakamahusay na pagbabawas sa Kabuuang Iskor ng Sintomas na ≥50%. Dagdag pa dito, nakaranas ang mga pasyente ng MF ng isang pagbabawas sa median na 88% sa kanilang mga selulang CD34+ sa paligid na dugo pagkatapos ng 24 na linggo na nasa terapiyang navtemadlin (KRT-232).6
Sa panahon ng Yugto 2 na pag-aaral, hindi kinailangan ang panahon ng washout para sa JAK inhibitor na maaaring nagbawas sa naiulat na mga pagbabawas sa laki ng spleen sa mga pasyente na may MF. Ang mga pagtugon ng spleen ay natagpuan na higit na mataas sa mga pasyente na wala sa ruxolitinib (paggamot ng JAK inhibitor) bago ang kanilang baseline na MRI/CT scan kumpara sa mga nanatili sa terapiyang ruxolitinib sa panahon ng kanilang baseline scan (pinakamahusay na pagbawas sa laki ng spleen na ≥35 %: 29% kumpara sa 0%).6
Nagpakita ang navtemadlin (KRT-232) ng katanggap-tanggap na profile ng kaligtasan na kinabilangan ng prophylaxis para sa pagduduwal at pagsusuka.6

Para sa karagdagang impormasyon tungkol sa navtemadlin (KRT-232), mangyaring bisitahin ang www.kartosthera.com/science.

Pangkalahatang Pananaw sa Pagsubok na BOREAS

Mangyaring i-klik upang palakihin ang larawan.

Ang BOREAS ay isang pandaigdigan, maramihang sentro, na pasumalang Yugto 3 na kontrolado at open-label na pag-aaral na dinisenyo upang suriin ang pagka-epektibo at kaligtasan ng navtemadlin (KRT-232) laban sa pinakamahusay na makukuhang terapiya (best available therapy, BAT) para sa paggamot ng pangunahin at sekundaryong myelofibrosis (MF) sa mga pasyente na nag-relapse o hindi tumutugon sa paggamot ng JAK inhibitor.
Ang mga pasyente ay pasumalang pipiliin nang 2:1 sa navtemadlin (KRT-232) o BAT. Pagpapasyahan ang BAT ng gumagamot na doktor. Ang lahat ng mga pasyente ay gagamutin hanggang sa paglala ng sakit, di katanggap-tanggap na toksisidad, kamatayan, o pagbawi ng pahintulot.
Pangunahing Endpoint
Ang proporsyon ng mga pasyente na nakakakamit ng tugon sa laki ng spleen na ≥ 35% sa ika-24 na Linggo sa pamamagitan ng scan ng MRI/CT (sentral na pagsusuri).
Mga Sekundaryong Endpoint
  • Ang proporsyon ng mga pasyente na may ≥ 50% pagbabawas sa Kabuuang Iskor ng Sintomas (MFSAF v4.0) sa ika-24 na Linggo
  • Pangkalahatang pagkaligtas ng buhay
  • Pagkaligtas ng buhay na walang paglala ng sakit
  • Pinakamahusay na pangkalahatang tugon ng spleen
  • Tagal ng tugon ng laki ng spleen ≥ 35%
  • Ang proporsyon ng mga pasyente na malaya sa transfusion ng RBC sa ika-24 na linggo
Pag-uulat ng Di Kanais-nais na Pangyayari
Kung naniniwala ka na ang iyong pasyente ay maaaring nakaranas ng di kanais-nais na pangyayari habang sumasali sa pag-aaral na kinabibilangan ng navtemadlin (KRT-232), mangyaring iulat kaagad ang insidente na sumusunod sa pamamaraan na binabalangkas sa protokol ng pag-aaral.

Piniling Batayan sa Pagiging Karapat-dapat

Pamantayan sa Pagsali
  • Mga Taong Nasa Hustong Gulang ≥ 18 taong gulang
  • Nakumpirmang dyagnosis ng pangunahing myelofibrosis o post-polycythemia vera/post-essential thrombocythemia myelofibrosis alinsunod sa World Health Organization (WHO, Pandaigdigang Organisasyon sa Kalusugan) 2016
  • Mataas ang panganib, panganib na intermedya-2, o panganib na intermedya-1, ayon sa pakahulugan ng Dynamic International Prognostic System (DIPSS)
  • Mga pasyenteng may wild-type p53
  • Nag-relapse o hindi tumutugon sa naunang paggamot gamit ang isang aprobadong JAK inhibitor
  • Katayuan sa pagganap ng ECOG na 0 hanggang 2
Pamantayan sa Di Pagsali
  • Naunang splenectomy
  • Pagsali sa isang pang-interbensyong klinikal na pagsubok sa loob ng 28 araw bago ang randomisasyon
  • Irradiation ng spleen sa loob ng 3 buwan bago ang randomisasyon
  • Kasaysayan ng malaking pagdurugo o pagdurugo sa loob ng bungo sa loob ng 6 na buwan bago ang randomisasyon
  • Kasaysayan ng stroke, reversible ischemic neurological na depekto o pansamantalang ischemic na atake sa loob ng 6 na buwan bago ang randomisasyon
  • Naunang terapiya ng MDM2 inhibitor o terapiyang nakadirekta sa p53
  • Naunang allogeneic stem-cell transplant o mga plano para sa allogeneic stem cell transplant
  • Kasaysayan ng malaking transplant ng organ
  • Grado 2 o mas mataas na pagpapahaba ng QTc (batayang > 480 millisecond bawat NCI-CTCAE, bersyon 5.0)

Mangyaring tingnan ang clinicaltrials.gov para sa karagdagang impormasyon.

Mga Lokasyon ng Pagsubok

Ang pagsubok na BOREAS ay isasagawa sa humigit-kumulang 140 sentro ng kanser sa hindi bababa sa 20 bansa. Mangyaring gamitin ang interaktibong mapa sa ibaba upang hanapin ang sentro ng kanser na malapit sa iyo kung saan inililista ang mga pasyente sa pagsubok na ito.

    Mga Miyembro ng Steering Committe

    Ang mga doktor na ipinapakita rito ay mga miyembro ng Steering Committee ng Pagsubok na BOREAS, na nagbibigay patnubay at nangangasiwa sa pagsubok.

    Mga Sanggunian

    1. Sun D, Li Z, Rew Y, et al. Discovery of AMG 232, a potent, selective, and orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development. J Med Chem. 2014;57:1454-72.
    2. Canon J, Osgood T, Olson SH, et al. The MDM2 inhibitor AMG 232 demonstrates robust antitumor efficacy and potentiates the activity of p53-inducing cytotoxic agents.Mol Cancer Ther. 2015;14:649-58.
    3. Wade M, Li Y, Wahl GM. MDM2, MDMX and p53 in oncogenesis and cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2013;13:83-96.
    4. Oliner JD, Saiki AY, Caenepeel S. The role of MDM2 amplification and overexpression in tumorigenesis.Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6 pii: a026336.
    5. Tisato V, Voltan R, Gonelli A, et al. MDM2/X inhibitors under clinical evaluation: perspectives for the management of hematological malignancies and pediatric cancer.J Hematol Oncol. 2017;10:133.
    6. Al-Ali et al. Navtemadlin (KRT-232), a first-in-class, murine double minute 2 inhibitor (MDM2i) for myelofibrosis (MF) relapsed or refractory (R/R) to Janus-associated kinase inhibitor (JAKi) treatment (TX). HemaSphere. 2020;4:S215.